Nguyên nhân do trẻ em và người lớn sau khi bị nhiễm virus gây bệnh TCM dù có biểu hiện lâm sàng hay không thì người bệnh ít nhiều vẫn có thể có kháng thể chống lại virus, nhất là virus Enterovirus (EV) 71.
Tuy nhiên lượng kháng thể này không nhiều và không bền vững theo thời gian nên không đủ để bảo vệ trẻ khi có sự lây nhiễm kế tiếp khi tiếp xúc với nguồn lây; ngoài hai chủng virus gây bệnh TCM phổ biến ở trẻ em Việt Nam hiện nay là virus EV71 và chủng virus Coxsackie A16 còn có hơn 10 chủng virus thuộc nhóm virus đường ruột (còn gọi là Enterovirus) có thể gây bệnh cho trẻ. Đây chính là lý do trẻ có thể bị mắc bệnh TCM nhiều lần